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新药研发管线是考虑大部分自主开发还是转让或引入合作?成都先导如下答复

导语
关于公司新药研发管线,未来是考虑大部分自主临床开发,还是大部分临床会1期后进行转让或引入合作?那种情况更多一些?如果自主临床开发新药这些管线,资金是否足以支持公司的前进?成都先导这样回。

8月3日,资本邦了解到,科创板公司成都先导(688222.SH)披露关于2021年7月投资者调研报告。

成都先导是一家从事新药研发的生物技术公司,总部位于中国成都,在英国剑桥、美国休斯顿设有子公司。成都先导为小分子及核酸新药发现与优化建立了一个国际领先的,以DNA编码化合物库的设计、合成和筛选(DEL),以及基于分子片段和三维结构信息的药物设计(FBDD/SBDD)为核心的技术平台。目前,公司基于数千种不同的骨架结构,已经完成超过万亿种结构全新、具有多样性和类药性的DNA编码化合物的合成,并且已有多个案例证实了其针对已知生物靶点和新兴生物靶点筛选苗头化合物的能力及有效性。

2020年底,成都先导并购了坐落于英国剑桥的Vernalis公司,该公司是FBDD/SBDD技术的领先者。现在,成都先导拥有约500人的科学家团队,并且能够提供一整套从靶基因到新药临床试验申请阶段的研发服务,覆盖范围包括重组蛋白表达纯化、结构生物学、计算化学与药物化学、生物化学和生物物理学、细胞生物学、体内药理学、药代动力学、药学研究等。

与此同时,成都先导已拥有一支由核酸药物研发专家组建的核酸药物研发平台,并涵盖若干关键领域,包括生物信息学,核酸药物化学,RNA生物学,分子与细胞生物学,转化研究,以及临床医学等。该核酸药物研发平台不仅能提供高质量的定制化的RNAi技术服务,还能提供高质量的siRNA设计、siRNA的快速平行合成与化学修饰,并进行基因敲除活性测试、稳定性测试、脱靶风险评估及核酸药物体内分布及其他体内外生物功能评价等。目前,公司已在恶性实体肿瘤和免疫性疾病领域建立了小核酸新药产品管线,旨在开发符合临床需求的小核酸新药。目前项目处于早期阶段。

成都先导业务模式灵活,范围包括基于单一功能的服务(FFS,如,蛋白表达与纯化,结构生物学,生物信息学,计算化学,药物化学,核酸及有机合成,分析化学,生物物理,细胞生物学,药代,药效等),DEL筛选,DEL设计,合成及表征,整合式药物发现项目,风险分担项目,合资企业到项目转让许可。成都先导拥有大约20个内部新药项目,处于临床及临床前不同阶段。成都先导业务遍布北美、欧洲、亚洲、非洲及澳大利亚等,现已与多家国际著名制药公司、生物技术公司、化学公司、基金会以及科研机构建立合作,致力于新药的发现与应用。

问答环节如下:

问题1:对于DNA编码筛选技术等新技术的快速应用,未来全球新药开发的速度与节奏是否会整体提速?

回答:DEL作为新兴技术,和其他各种药物发现技术处于互补关系和部分应用场景重叠的状态,随着DEL技术的发展和提升,将在一定程度上逐渐取代其他技术的部分应用场景,逐步成为制药公司和生物技术公司获得苗头化合物的标准方法之一。目前DEL技术已被越来越多的药企所认可,特别是全球排名前列的大型企业,前20的大药企中已有18家在应用该项技术。我们相信在未来的5-10年,越来越多的DEL筛选结果将对进入临床的新药项目有明显的贡献。因此,DEL的应用或将对未来全球新药开发的速度与节奏产生一定的积极推动作用。

问题2:DNA编码库技术后续是否还会持续迭代?会往怎样的方向发展?

回答:DEL作为新兴技术,和其他各种药物发现技术处于互补关系和部分应用场景重叠的状态,随着DEL技术的发展和提升,将在一定程度上逐渐取代其他技术的部分应用场景,逐步成为制药公司和生物技术公司获得苗头化合物的标准方法之一。目前DEL技术已被越来越多的药企所认可,特别是全球排名前列的大型企业,前20大药企中已有18家在应用该项技术。我们相信在未来的5-10年,越来越多的DEL筛选结果将对进入临床的新药项目有明显的贡献。

DEL技术仍然有不少机会进行研究和开发,主要围绕两大方向:1、扩展更多的分子类型和更广阔的分子空间,以及针对不同靶点更高效的筛选手段;2、扩大DEL技术的应用场景。

问题3:未来公司还会进入其他的新药筛选领域吗?回答:目前,围绕核心的DEL技术,公司收购了Vernalis获得领先的FBDD、SBDD技术,并加强了内部CADD技术的开发,多个药物发现技术的融合将联合构建国际领先的药物发现平台。同时,凭借公司多年来在DEL技术开发过程中积累的独特的核酸化学和生物信息学等方面的能力,2020年,公司向核酸药物领域进行了拓展布局,结合其他储备技术构建核酸药物发现与转化平台,目前已有数个SiRNA类核酸药物处于早期研发阶段。未来,公司将保持对国内外行业相关先进技术的密切关注,根据行业发展和公司发展需要,适时进行新布局,以进一步充实公司的研发实力,丰富公司的业务链条。

问题4:公司PROTAC平台目前的搭建情况和成熟度?

回答:目前,用于诱导蛋白降解的小分子主要分为两种,一种是利用嵌合小分子,即由一段中间体linker连接两端的目标蛋白配体及E3连接酶配体,将目标蛋白与E3连接酶拉近,从而实现目标蛋白的泛素化进而被蛋白酶体识别并降解;另一种是分子胶,通过改变目标蛋白与E3连接酶底物识别区的相互作用界面,从而实现蛋白水解。嵌合体蛋白降解分子开发的难点之一,在于找到能够结合目标蛋白以及E3连接酶的小分子,而成都先导的DEL筛选技术加之多年的蛋白筛选经验,为合适的配体分子提供可优化的起点。除此之外,DEL分子中DNA标签的连接,已经为下一步linker的连接探明位点。为加速蛋白降解疗法的药物开发,成都先导的蛋白降解平台包括蛋白表达、目标蛋白配体发现、E3连接酶配体发现、三联体蛋白降解剂优化、生物评价及药代、药效等临床前成药性研究。其中,蛋白表达、配体发现以及药代、药效等研究借助成都先导已有的新药研发相关技术平台实现,并通过逐渐增多的商业项目积累研发经验,形成专门针对蛋白降解药物研发的体系。

成都先导在蛋白降解领域的特色能力建设上主要侧重于蛋白降解分子的优化、生物评价实验,以及新颖E3酶的开发。目前成都先导基于已报道的能够被小分子诱导降解新底物的多种E3连接酶的配体分子及其衍生物,已完成部分嵌合体蛋白降解化合物库的合成与筛选,探明技术路线。

此外,成都先导的蛋白降解平台还包括了对新颖E3连接酶的开发。目前进入临床研究或是临床前研究的蛋白降解分子招募的E3连接酶主要是CRBN和VHL。成都先导对数据库中获取的E3酶的表达谱做了深入分析,分类整理了广泛组织表达的E3连接酶、组织特异性表达的E3连接酶以及肿瘤组织特异性表达的E3酶,正在自主或通过与其他公司合作的方式针对新颖E3酶进行开发。

截至目前,成都先导已开展多项针对蛋白降解剂药物研发的研究,包括针对目标蛋白及配对的新颖E3酶的表达和配体发现、针对嵌合体蛋白降解分子的PCC(临床前候选化合物)开发、以及针对新颖E3连接酶的开发、以及针对嵌合体蛋白降解分子的优化。问题5:先导也在做新药的临床开发,为什么会延伸业务链条?新药开发是否有按病种的划分思路?

回答:公司的发展战略为以研发和创新为驱动、以业务链条为支撑、以新药上市为目标,继续巩固在新药发现与创制领域的优势地位。公司将完善技术发展,延伸业务优势,加快新药项目转化,成为植根中国、放眼全球的创新药物“种子库”和新药创制“新引擎”。因此,公司选择开展新药的临床开发,延伸业务链条也是出此考虑,是符合公司战略发展规划的。

成都先导在新药开发领域遵循临床需要,聚焦关键领域,目前主要围绕肿瘤,炎症和免疫疾病去开展新药项目的研发。

问题6:公司会接触很多最前沿的靶点,目前是否看到国内大药企或者中小企业对新靶点的偏好变得更强了?

回答:新靶点的立项和选择对于大药企和Biotech来说都会面临资源约束。相对来说,大药企研发能力和资金实力强、研发涉及的领域范围广,有资源探索更多前沿的靶点。客户如果有需求的新靶点,公司会判定是否技术可行,是否符合排他原则,如果技术上不存在障碍,且与排他原则不冲突,公司就会接收并实施该项目。目前成都先导已经完成了近200个靶点的筛选,分布在41个类别,靶点的多样性很丰富,其中不乏众多传统“不可成药靶点”,一定程度上反映了客户的靶点研发方向。问题7:成都先导为什么要把风险留在自己身上做自研的管线?

回答:首先,成都先导是一家从事新药研发的生物技术公司,我们拥有自己的核心技术和研发能力,以及新药项目研发核心的知识产权。其次,药物工业最有价值的是管线项目,只要有能力的生物技术公司最后都会选择开发项目,虽然风险和难度也很高,但是附加值也是相对最高的。

其次,对成都先导来说,如果只是单纯做CRO服务,不能够充分发挥公司的能力和价值:①成都先导的DNA编码化合物库(DEL库)合成以后可以用于很多靶点的筛选,而且可以多次使用。因此,在确保客户靶点的排他性,以及筛选结果的IP确认前提之下,公司开发完全自己立项的管线项目,也是把DEL库的应用价值更多地发挥出来。并且,通过自研管线的后期的转让的变现,也可以为公司带来更多的收入。②从药物项目不同阶段的价值来讲,早期筛选发现的是苗头化合物,其市场价值还未充分发挥,随着项目在新药研发价值链上往后推进,比如拿到了IND,更多的市场价值才能得到体现。

问题8:关于公司新药研发管线,未来是考虑大部分自主临床开发,还是大部分临床会1期后进行转让或引入合作?那种情况更多一些?如果自主临床开发新药这些管线,资金是否足以支持公司的前进?

回答:公司依靠国际领先的药物发现平台以及规模庞大的具有自主知识产权的小分子化合物库,在与客户筛选项目不存在利益冲突的情况下,可以选择高潜力、高价值的靶点进行自主新药发现,利用自身核心技术优势将筛选出的化合物分子优化并向后推进至确定性更高的阶段后进行转让,客户受让后可直接申报临床或进入临床试验阶段。通过转让新药项目的全部或部分权益,公司可获得新药项目转让收入,包括首付、里程碑收入和新药上市后销售分成等。2020年,HG030内地权益的对外转让,标志着公司新药在研项目权益转让模式的实现。未来,公司也将持续运用该商业模式进行业务拓展。

问题9:关于人员产能的情况,一个项目组的人员是否可以同时进行多个项目?公司的人员产能是不是会有规模优势?也就是说,公司之后每年想要达成项目数量不断增长的话,是不是只能依靠招更多的人来实现?

回答:首先不同的项目的人员配置是不一样的,成都先导有四个大的研发业务部门:第一,建库和定制库部分,每一个定制库的订单差异较大,且人员独立性要求高,因此对每一个订单都会配置特别的人员,由专门管理的几个实验室系统来做。所以,如果有新的定制库订单,公司会对应配置专有人员。第二,筛选的项目由于更流程化,因此如果是做筛选项目的话,人员并不是线性增加的。第三,新药的研发因为涉及很多板块,比如药化、细胞实验、动物实验等,更多采取的是以项目管线为中心的做法,即围绕具体药物项目的不同阶段以不同的专业板块开展,但是因为不同的项目只有相对固定的团队,一个团队可能接触到几个项目。因此如果增加管线的话,团队人员还会增加一些。第四个部门是位于英国剑桥的Vernalis,该部门是用其多年建立起来的FBDD/SBDD领域里的优势能力和丰富经验,与合作伙伴进行以项目为中心的深度合作,从靶点验证到PCC(临床前候选化合物)的新药研发工作。所以四个不同的业务模式是不一样的。

总的来说,如果业务有较大的增长,团队人员会相应有所增加,但是研发能力的提升是最关键的,所以并不是单纯的线性比例增加。

头图来源:图虫

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